Den aller første gangen Cornelius Vanderbilt reiser med tog skjer det en alvorlig ulykke. En aksling ryker i den ene vognen, den sporer av og drar med seg resten av toget. Det blir totalhavari og flere passasjerer dør. Vanderbilt selv får skrubbsår og en punktert lunge og han spytter og harker blod. Han blir sengeliggende en stund, men overlever. Det hører med til historien at legen hans, som pleier ham både under et tidligere koleratilfelle og etter togulykken, klager på at Vanderbilt var en slitsom pasient, som ikke tok imot råd fra noen, men også at han hadde store problemer med luft i magen, som plaget omgivelsene med vond lukt. 

Jernbanesystemet i USA var svært oppdelt og flere hundre forskjellige jernbaneselskaper kjørte på forskjellige ruter, og det var sju forskjellige sporbredder. Det var altså dårlig med standardisering. Flere av de eksisterende jernbanene hadde store økonomiske problemer. 

Vanderbilt kjøper seg etter hvert opp og i flere jernbaneselskaper og tar kontrollen over store deler av jernbanenettet i USA. Denne kampen om kontroll og eierskap i jernbanesektoren er så voldsom og kostbar at han nå selger seg helt ut av skipsnæringen. 70-åringen Cornelius Vanderbilt er blitt en jernbanemann, fullt og helt. 

Karikatur av Currier og Ives.

Vanderbilt ser nå også at olje kommer til å bli viktig. Han møter en ung forretningsmann som nylig har startet oljeselskapet Standard Oil i Cleveland, Ohio. Forretningsmannen er en tredve år gammel ambisiøs mann, som kommer til å frakte enormt med olje og parafin på jernbanen til Vanderbilt i årene fremover. Den unge mannen er selvfølgelig John D. Rockefeller. Noe senere inngår Vanderbilt et ulovlig prissamarbeid med Rockefeller, men dette blir oppdaget til stor oppstandelse og misnøye.

Saker som dette og Vanderbilts etter hvert betydelige dominans gjorde ham nå omstridt. Det begynner nå også bli litt skepsis til Vanderbilt fordi han ser ut til å nærme seg et jernbanemonopol i nordøstre deler av USA. Forfatter Mark Twain var blant dem som så på Vanderbilt som et av tidens onder. Han skriver et langt åpent brev hvor han blant annet sier: 

You observe that I don`t say anything about your soul, Vanderbilt. It is because I have evidence that you haven`t any. 

Mark Twain

Vanderbilt konsoliderer nå sine selskaper og han planlegger aen stor ny jernbanestasjon på Manhattan i New York. Vanderbilt betalte selv hele bygget på egenhånd, uten innblanding fra selskapene som skulle bruke stasjonen. Stasjonen lå litt i utkanten, litt langt nord for sentrum den gangen, men stasjonen bidro til at Manhattan ble utbygd stadig lenger nordover. Grand Central står ferdig i 1871 og avisen New York World skriver at: 

The great railroad depot erected by Commodore Vanderbilt at Forty-second Street is at last completed and ready for its occupants. This building is a magnificent ornament to the city, and will doubtless prove a lasting monument to its builder. New York can now boast of the largest railroad depot in the world. 

Grand Central Depot, Manhattan, New York. C. K. Bill

Vanderbilt eier i praksis hele jernbanenettet mellom New York og Chicago. Han har fire hundre lokomotiver, tusenvis av godsvogner og hundrevis av passasjervogner. Han er den ubestridte amerikanske jernbanekongen.